Efemerides. Fernando muere el 23 de enero de 1516 en Madrigalejo (Cáceres), cuando se disponía a asistir a una ceremonia en el Monasterio de Guadalupe. Quedando regentes de Aragón su hijo natural, Alfonso de Aragón (Alonso o Alfonso de Aragón o también Alfonso de Aragón (fue un prelado español que ostentó los cargos de Arzobispo de Zaragoza y Virrey de Aragón. Hijo natural del rey Fernando el Católico y de Aldonza Ruíz de Ivorra, noble catalana) y de Castilla el Cardenal Cisneros (que fuera confesor de Isabel). En su testamento expresa su deseo de ser enterrado junto a su esposa Isabel en Granada.

La causa de su muerte pudo estar relacionada con el abuso de cantárida (que le produciría un envenenamiento) ya que en aquellos tiempos se utilizaba como un afrodisiaco, en un intento por lograr un heredero varón con Germana de Foix .

Su joven y fogosa esposa , estaba empeñada en darle hijos (se llevaban 36 años) y para compensar la falta de potencia sexual, le preparaba ella misma bebedizos, pócimas con diversos ingredientes afrodisiacos (cantárida) y otros preparados como cocimientos de testículos de toro.

El 23 de enero de 1516 , Fernando y su séquito se dirigían al monasterio de Guadalupe, en el camino hizo una breve parada para tomar el preparado que su insistente esposa le ofrecía . Debió ingerir una sobredosis de la pócima, que le produjo una hemorragia cerebral que acabó con su vida . Murió en Madrigalejo, ya que se cuidaba mucho de evitar la ruta de Madrigal , porque un adivino le vaticinó que moriría en Madrigal (Ávila). Sea como fuere la muerte le alcanzó a los 63 años.

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